Il meccanismo degli agonisti 5HT2A contro stress e alcool
GIOVANNI ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XVI – 14 dicembre 2019.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia).
Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società,
la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
I disturbi psichici da stress e la complessa
psicopatologia associata all’assunzione eccessiva o compulsiva di alcool
etilico possono essere trattati, con una discreta efficacia nella riduzione
dei sintomi, grazie all’impiego di agonisti recettoriali del sottotipo 5-HT2A
dei recettori della serotonina, ma i meccanismi particolari che determinano l’effetto
terapeutico di tali molecole non sono ancora definiti. La conoscenza precisa degli
eventi molecolari innescati dagli agonisti dei 5-HT2A assume
particolare importanza anche alla luce del ruolo attribuito allo stress
quale causa di alcoolismo e alla responsabilità riconosciuta a eventi e
circostanze stressanti nell’indurre ricadute negli alcolisti in astinenza o
impegnati in programmi di disassuefazione. Questa interazione, indagata in
tutto il mondo da molti gruppi di ricerca, inclusi quelli che operano negli
specifici istituti nazionali statunitensi che fanno parte degli NIH, implica
una plasticità inibitoria aberrante nell’area tegmentale ventrale (VTA)
del mesencefalo, di importanza fondamentale nella dipendenza da etanolo e da
altre sostanze psicotrope d’abuso.
Blake A. Kimmey e colleghi, per decifrare gli eventi innescati
dalla stimolazione dei 5-HT2A e in grado di favorire il ristabilirsi
dell’equilibrio rotto dallo stress, hanno indagato l’influenza dell’agonista
TCB-2 di questi recettori sul circuito inibitorio GABAergico che
controlla le funzioni della VTA. I ricercatori hanno accertato che le
alterazioni funzionali indotte dallo stress in tale circuito erano di
fatto corrette da TCB-2 grazie alla modulazione del trasportatore del Cl-
KCC2, rivelando come specifico target degli agonisti del recettore 5-HT2A
l’ipofunzione di KCC2 della VTA.
(Kimmey B. A., et al. 5-HT2A
receptor activation normalizes stress-induced dysregulation of GABAergic
signaling in the ventral tegmental area. Proceedings of the National Academy of Sciences USA - Epub ahead of print doi.org/10.1073/pnas.1911446116,
2019).
La provenienza degli autori è la
seguente: Department of Neuroscience, Mahoney Institute for Neurosciences,
Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA (USA).
Dei 52 neurotrasmettitori studiati correntemente dai ricercatori in tutto
il mondo, la serotonina (5-HT) rimane la molecola più affascinante per la
versatilità funzionale e per i tanti volti e i tanti enigmi che presenta la sua
antichissima storia biologica che l’ha vista nella filogenesi svolgere il ruolo
di regolatore inibitorio, come in Aplysia, e via via assumere attività
eccitatoria in funzioni motorie e sensoriali, occupare in anfibi e mammiferi le
vescicole non sinaptiche delle cellule enterocromaffini gastro-enteriche,
condividere con vari peptidi il ruolo di ormone tessutale, avere una presenza
essenziale nelle piastrine del sangue circolante, essere il neuromediatore nel
nostro cervello in circuiti che regolano il tono dell’umore, l’affettività, la
temperatura corporea e il sonno, partecipando come neuromodulatore ad un numero
imprecisato di altre funzioni.
Dopo le osservazioni ottocentesche su un fattore del siero in grado di
indurre contrazione delle fibrocellule muscolari lisce dei vasi e determinare
aumento del tono vascolare, l’inizio dello studio biochimico della molecola viene
fatto in genere risalire al 1948, quando Rapport, Green e Page[1] isolarono e identificarono nell’uomo
questo fattore con l’indolalchilammina 5-idrossitriptamina (5-HT). Rapport e
colleghi chiamarono il composto da loro identificato serotonina, riferendosi
all’azione tonica sui vasi esercitata dalla 5-HT rilasciata dalle piastrine
durante la coagulazione.
In precedenza, Vittorio Erspamer, lavorando col suo professore Maffo Vialli,
aveva studiato una sostanza contenuta nelle vescicole delle cellule
enterocromaffini gastrointestinali, capace di determinare contrazione delle fibrocellule
muscolari lisce dei visceri e dei vasi. Erspamer aveva isolato la 5-HT dalla
mucosa intestinale di rana già nel 1935, e l’aveva chiamata enteramina;
successivamente caratterizzò la struttura indolica della molecola. Il
ricercatore italiano, dopo aver isolato negli anfibi oltre un centinaio di
neurotrasmettitori, in uno studio pubblicato nel 1952 dimostrò che serotonina
ed enteramina sono la stessa molecola, ossia la 5-HT prodotta per
decarbossilazione da parte di decarbossilasi
piridossalfosfato-dipendenti del 5-idrossitriptofano, derivato dall’idrossilazione
dell’aminoacido triptofano, presente in alta concentrazione nel latte.
Nel 1953 Twarog e Page rilevarono la serotonina in estratti di cervello.
Nel 1957 Gaddum e Picarelli, sperimentando la capacità della morfina
di bloccare la risposta contrattile dell’ileo alla 5-HT nella cavia, scoprirono
che il derivato dell’oppio era in grado di neutralizzare ad alte concentrazioni
solo una parte della reazione intestinale; per la parte rimanente risultarono
efficaci basse concentrazioni di dibenzilina. Questa evidenza indusse i due
ricercatori ad ipotizzare l’esistenza di due tipi di recettori della serotonina
nell’ileo: il primo, inibito dalla morfina, fu denominato “M”; il secondo,
inibito dalla dibenzilina, fu denominato “D”.
Gli studi degli anni Settanta con radioligandi rivelarono una realtà più
articolata. Peroutka e Snyder nel 1979 dimostrarono la presenza di due tipi di
recettori della serotonina nel cervello: 5-HT1 e 5-HT2.
Nel 1986, Bradley e colleghi proposero uno schema di classificazione dei
recettori serotoninergici in 3 classi, basandosi su criteri farmacologici e
risposte funzionali, in prevalenza misurate nei tessuti periferici: 5-HT1-Simile,
5-HT2, 5-HT3. Studi con antagonisti potenti e selettivi
come la ketanserina riconobbero la specifica mediazione dei recettori 5-HT2,
che furono presto identificati con i recettori “D” di Gaddum e Picarelli.
Le tre famiglie recettoriali serotoninergiche contano 18 sottotipi accettati
da tutti i ricercatori e così ripartiti: 7 fra i 5-HT1, 3 fra i 5-HT2
e 8 fra i 5-HT3.
La famiglia 5-HT2, costituita dai 2A, 2B e 2C, attraverso la
famiglia Gq/11 di proteine G, è accoppiata con la cascata di
segnalazione della fosfolipasi C, che implica l’idrolisi del
fosfatidil-inositolo di membrana e accresce il calcio intracellulare.
I recettori 5-HT2A sono stati reperiti in alta concentrazione
sulle membrane post-sinaptiche dei neuroni che ricevono gli assoni serotoninergici
nella corteccia cerebrale del lobo frontale. Un’alta densità di 5-HT2A
è stata rilevata nel claustro, nell’amigdala, nell’ippocampo e nei nuclei della
base del telencefalo. Interessanti le localizzazioni nella corteccia cerebrale:
questi recettori sono espressi sia dagli interneuroni inibitori GABAergici,
che controllano tutto l’input corticale in entrata e ne assicurano il regime
di base attraverso l’inibizione, sia dai neuroni piramidali di proiezione
eccitatori glutammatergici, responsabili dell’attivazione del maggior
numero di circuiti telencefalici. La localizzazione nei circuiti e l’estrema
densità nella corteccia frontale, suggeriscono un ruolo importante dei 5-HT2A
nella mediazione molecolare dei processi alla base della cognizione di alto
livello di astrazione, compresa l’ideazione.
Blake Kimmey e colleghi, considerando che lo stress altera la
segnalazione GABA nella VTA e che questa plasticità inibitoria è associata a un’aumentata
autosomministrazione di alcool, hanno ipotizzato un effetto diretto sulla
deregolazione GABAergica della VTA da parte dei farmaci che agiscono sui
recettori 5-HT2A.
La sperimentazione nel topo ha dimostrato che l’esposizione a stress
acuto comprometteva l’inibizione GABA-mediata degli interneuroni della VTA, determinando
un’accresciuta trasmissione GABAergica indotta da etanolo. Questa plasticità
inibitoria indotta da stress era reversibile con l’applicazione dell’agonista
dei 5-HT2A TCB-2 ex vivo, via rinforzo funzionale del
co-trasportatore del cloro KCC2. La via di segnalazione che lega l’attivazione
dei recettori 5-HT2A alla normalizzazione della funzione di KCC2 era
dipendente dalla segnalazione della proteinchinasi C e dalla fosforilazione di
KCC2 in corrispondenza della serina 940 (S940), in quanto la mutazione di S940
in alanina impediva il ristabilirsi della funzione di KCC2 ad opera di TCB-2.
Attraverso la modulazione positiva di KCC2, TCB-2 riduceva anche l’elevata
segnalazione GABAergica indotta da alcool etilico dopo esposizione a stress.
Nell’insieme, questi risultati forniscono elementi di conoscenza importanti
sul meccanismo che consente agli agonisti dei recettori 5-HT2A di essere
efficaci nella terapia dei disturbi da stress e da abuso di alcool.
L’autore
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la
collaborazione e invita alla lettura delle recensioni di argomento
connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il
motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-14 dicembre 2019
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come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Rapport M. M., et al. Serum
vasoconstrictor (serotonin). IV. Isolation and Characterization. Journal of
Biological Chemistry 176, 1243-1251, 1948.